Trois ans après les événements  d'UNCHARTED 3: L'illusion de Drake, Nathan Drake a quitté le monde de la chasse au trésor. Cependant, le destin ne tarde pas à revenir au galop quand Sam, le frère de Drake, refait surface. Ce dernier lui demande de l'aider et propose à Drake une aventure qu'il ne peut refuser.  

À la recherche du trésor perdu du Capitaine Henry Avery, Sam et Drake s'échinent à trouver l'utopie pirate de Libertalia, au plus profond des forêts de Madagascar. UNCHARTED 4: A Thief’s End emmène les joueurs dans une aventure autour du globe, sur des îles tropicales, dans des villes lointaines et sur des pics enneigés à la recherche du trésor d'Avery.