Isaac Clarke est un ingénieur ordinaire en mission pour réparer l’USG Ishimura, un gigantesque vaisseau minier. Une fois à bord, il fait une découverte macabre : tout l’équipage a été massacré et Nicole, sa petite amie, a disparu dans les tréfonds du vaisseau.

Seul à faire face à ce cauchemar, avec pour seules armes ses outils et ses compétences d'ingénieur, Isaac est plus que jamais déterminé à retrouver Nicole. Le mystère plane autour des événements qui ont eu lieu à bord de l’Ishimura et Isaac compte bien découvrir la vérité sur ces derniers. Pris au piège avec des créatures hostiles appelées Nécromorphes, Isaac doit lutter pour sa survie ; non seulement contre les menaces croissantes du vaisseau mais également pour préserver sa santé mentale face aux horreurs qu'il va vivre.